Sarah are 34 de ani. De patru ani încearcă să rămână însărcinată și pe ultimii doi i-a petrecut în tratament FIV. Ambele transferuri de embrioni au eșuat.

Cei doi embrioni trecuseră deja prin teste genetice preimplantare stricte. Analiza cariotipului a arătat cromozomi complet normali. Monitorizarea cu ultrasunete în jurul ovulației a arătat că endometrul ei a atins grosimea așteptată, 9 mm. Nivelurile ei de estradiol și progesteron au rămas, de asemenea, în limitele obișnuite de referință. Evaluările reproductive de rutină nu au găsit nicio anomalie evidentă, iar histeroscopia nu a evidențiat polipi sau aderențe.

Apoi, specialistul ei în reproducere i-a sugerat un test genetic al metabolismului folicului.

Raportul scria: MTHFR c.677C>T: genotip TT; c.1298A>C: genotipul AC.

Sarah nu putea înțelege literele și cifrele. Medicul ei a explicat că acest model poate însemna că calea ei metabolică a folaților funcționează la doar aproximativ 30% din eficiența normală. De ani de zile, ea a luat zilnic 0,4 mg standard de acid folic.

Privind în urmă, problema poate să se fi ascuns la un nivel molecular pe care nu se gândise niciodată să-l verifice.

Un studiu din 2016 publicat în *Human Genetics* oferă o parte din explicație.De ce un embrion normal din punct de vedere cromozomal își poate pierde încă capacitatea de a se implanta?

Echipa de cercetare s-a concentrat pe două polimorfisme comune în **gena MTHFR**. Ei au recrutat 138 de pacienți supuși unui tratament de reproducere asistată și 161 de subiecți fertili de control. Eșantioanele au inclus persoane de ascendență europeană, precum și persoane cu origini nord-africane și din Asia de Sud-Est. Acel amestec etnic larg a oferit datelor o bază mai solidă.

Descoperirile au îndreptat într-o direcție clară.

Genotipul matern MTHFR c.1298A>C a influențat semnificativ șansa de sarcină. Genotipurile MTHFR ale ambilor părinți ar putea afecta direct formarea embrionilor aneuploizi.

Printre pacienții subfertili, cercetătorii au descoperit și un model neobișnuit. La pacienții cu antecedente de eșec de implantare a embrionului sau avort spontan, polimorfismul MTHFR c.677C>T a arătat o abatere semnificativă de la echilibrul Hardy-Weinberg. În genetica populației, acest tip de abatere sugerează adesea că anumite genotipuri sunt modelate de o anumită formă de presiune de selecție biologică în cadrul unui anumit grup.

Cea mai importantă constatare a fost centrată pe implantarea în sine.

Alela 677T a avut un efect semnificativ asupra potențialului de implantare al embrionilor cromozomial normali. Această descoperire a umplut un gol pe care clinicienii îl observaseră de mult.

Embrionul poate avea numărul potrivit de cromozomi. Cu toate acestea, în momentul în care intră în contact cu endometrul, poate pierde activitatea biologică necesară pentru a continua dezvoltarea.

Cum activitatea enzimatică redusă declanșează o reacție microscopică în lanț

Gena MTHFR oferă instrucțiuni pentru producerea metilentetrahidrofolat reductază. Această enzimă se află în centrul căii metabolice a folaților.

După ce acidul folic intră în organism, acesta nu poate fi utilizat direct. Trebuie să treacă printr-o serie de pași de conversie complexi. Enzima MTHFR se află la etapa finală și cea mai critică.

Când apar mutații polimorfe, eficiența acestui pas poate scădea brusc. La persoanele cu genotipul c.677C>T TT, activitatea enzimei MTHFR poate fi doar aproximativ 30% din nivelul normal. Dacă este prezentă și o mutație c.1298A>C, pierderea activității enzimatice poate deveni și mai pronunțată.

Gândiți-vă la o linie de asamblare din fabrică cu cea mai importantă mașină care funcționează prea încet. Materiile prime se acumulează în amonte, în timp ce produsele finite necesare în aval rămân limitate.

Dezvoltarea embrionară este un proiect microscopic care necesită intens resurse. Diviziunea celulară rapidă necesită cantități mari de purine și pirimidine pentru a construi ADN nou. Controlul expresiei genelor depinde de grupările metil pentru metilarea ADN-ului. Aceste procese se bazează în mare măsură pe produsul final generat prin activitatea MTHFR: 5-metiltetrahidrofolat.

Când furnizarea de produs finit este inadecvată, defectele încep să apară la nivel microscopic. Este mai probabil ca cromozomii să se separe incorect, ducând la embrioni aneuploizi. Chiar și atunci când numărul cromozomilor se întâmplă să fie normal, metilarea anormală poate înlătura embrionul de activitatea fiziologică normală.

Transpozonii sunt ca niște cai neîmblânziți în interiorul genomului. În condiții normale, metilarea le ține în frâu. Când grupările metil sunt rare, frâiele se slăbesc. Stabilitatea genomică începe să se destrame.

Modificările epigenetice sunt liniștite. Ele nu modifică secvența ADN-ului, dar pot opri genele cheie de dezvoltare. Odată ce un embrion își pierde activitatea, nu poate construi o legătură stabilă cu endometrul.

Unde este calea tehnică pentru a ocoli gâtul metabolic?

Suplimentarea tradițională se confruntă cu un blocaj fizic aici. Acidul folic obișnuit depinde în întregime de conversia enzimei MTHFR. Când polimorfismele genelor afectează activitatea enzimelor, simpla creștere a aportului de acid folic nu rezolvă problema rădăcină.

Este ca un ambuteiaj major pe drumul principal. Trimiterea mai multor mașini pe același drum nu face decât să înrăutățească aglomerația.

Cantități mari de acid folic nemetabolizat se pot acumula în sânge. Aceste molecule pot ocupa receptorii de acid folic de pe suprafața celulei, ceea ce face și mai dificilă absorbția și utilizarea unor cantități mici de acid folic activ.

De aceea, furnizarea directă a formei finite a devenit o nouă direcție în intervenția clinică de nutriție.

Suplimentarea directă cu 5-metiltetrahidrofolat poate ocoli etapa de conversie MTHFR cu totul. Grupările metil și materialele de sinteză ADN necesare dezvoltării embrionare pot fi apoi furnizate în timp. Alegerea corectă a suplimentului în formă finită necesită totuși atenția mai multor factori tehnici.

Configurația stereochimică este unul dintre determinanții cheie ai activității. Forma naturală este configurația 6S a 5-metiltetrahidrofolatului. Sinteza chimică poate produce cu ușurință impurități de configurație 6R inactive biologic. Tehnologia de extracție 6S de înaltă puritate este, prin urmare, un standard de screening primar.

Stabilitatea contează la fel de mult. 5-metiltetrahidrofolatul liber este foarte predispus la oxidare și degradare. Trebuie să se lege cu săruri specifice pentru a rămâne activ la temperatura camerei. Cristalizarea sării de calciu este în prezent o soluție de stabilitate care a fost validată prin utilizarea clinică pe termen lung.

Magnafolatul este o opțiune care se potrivește acestor criterii. Ca materie primă de folat activ de calciu 6S-5-metiltetrahidrofolat, se potrivește cu forma activă natural găsită în corpul uman în ceea ce privește configurația spațială. Această materie primă nu trebuie să fie convertită de enzime metabolice dependente de gene. Poate traversa bariera intestinală direct în fluxul sanguin și poate lua parte la munca microscopică de diviziune celulară și metilarea ADN-ului.

Canalul metabolic la nivel celular este deschis din nou.

Sarah a trecut ulterior la un supliment care conținea acid folic activ. În al treilea ciclu de FIV, gradul morfologic al embrionului a fost același ca înainte.

De data aceasta, embrionul s-a implantat ferm.

O nouă perspectivă asupra screening-ului de rutină în reproducerea asistată

Studiul *Human Genetics* a stabilit o legătură clară între polimorfismele genelor și viabilitatea embrionului. Testarea genelor MTHFR a arătat o valoare clinică puternică în tehnologia de reproducere asistată.

Nu este doar citirea unui singur locus genic. Este un instrument util pentru identificarea pacienților cu risc mai mare de eșec al implantării. În timpul ciclurilor de FIV, ajustarea strategiilor de intervenție nutrițională pe baza testelor genetice poate ajuta la selectarea și cultivarea embrionilor cu activitate biologică mai puternică.

Trecerea de la acid folic la acid folic activ este, în esență, o adaptare tehnică la polimorfismul genetic uman. Luarea deciziilor clinice în medicina reproductivă se deplasează mai adânc la nivel molecular.

Progresul medical începe adesea prin a vedea în mod clar micile diferențe - și a ști când să intervină.

Referințe

[1] Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L, et al. Polimorfismele din gena MTHFR influențează viabilitatea embrionului și incidența aneuploidiei [J]. *Human Genetics*, 2016, 135(5): 555-568. doi:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y și colab. Distribuția geografică a polimorfismelor genelor MTHFR C677T, A1298C și MTRR A66G în China: constatări de la 15357 adulți de naționalitate Han [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi și colab. Caracteristicile biologice și aplicațiile folatului și 5-metiltetrahidrofolatului. *China Food Additives*, 2022, numărul 2.

Notificare de risc

Magnafolat^®este furnizat numai ca materie primă de acid folic activ de calciu 6S-5-metiltetrahidrofolat. Nu oferă diagnostic sau sfaturi de tratament direct consumatorilor. Orice decizie privind suplimentarea cu acid folic trebuie luată sub îndrumarea unui medic calificat sau a unui profesionist în nutriție. Personajul din acest articol este un caz fictiv creat doar pentru a ajuta cititorii să înțeleagă mecanismul științific. Detaliile clinice din poveste se încadrează în limitele de referință frecvent întâlnite. Orice interpretare cauzală din acest articol este strict limitată la concluziile susținute de literatura citată și nu constituie o promisiune a eficacității produsului.