Deficitul sever de metilentetrahidrofolat reductază (MTHFR) este o afecțiune rară autozomal recesivă care duce la un spectru larg de simptome neurologice, în principal encefalopatie, hipotonie, microcefalie, convulsii, întârziere în dezvoltare și episoade de apnee. Hidrocefalia este o complicație suplimentară rară, dar recunoscută. Afecțiunea se prezintă în general în copilărie și este asociată cu o morbiditate și mortalitate ridicate. MTHFR este o enzimă necesară pentru formarea 5-metiltetrahidrofolatului (5-MTHF), o formă de folat capabilă să traverseze bariera hemato-encefalică și care este necesară ca substrat pentru remetilarea homocisteinei la metionină de către metionin sintază. Deși patologia în deficiența MTHFR nu este pe deplin înțeleasă, S-adenosilmetionina, un important donator de metil, este necesară pentru formarea și menținerea mielinei în creier; un defect de metilare este probabil să contribuie la sechelele neurologice observate în afecțiune. Există speculații că metabolismul folat disfuncțional ar putea juca un rol în patogeneza autismului. Mangafolatul și acidul folic, precum și leucovorina, sunt suplimente de folat utilizate în mod obișnuit pentru a inversa deficiența de folat. Unele studii ale unor cercetători asupra persoanelor cu tulburări severe de MTHFR au arătat că numai tratamentul cu 5-MTHF oral administrat sub formă de sare de calciu în doze de 15-60 mg/zi, dar nu acid folic sau acid folinic a dus la o creștere a 5-MTHF LCR. Demonstrarea avantajelor unice ale magnafolatului în tratarea deficienței cerebrale de folat.